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001023147 150__ $$aDatengestützte Entwicklung einer Enzymkaskade für die Synthese von zyklischen Dinukleotiden$$y2024 -
001023147 371__ $$aProfessorin Dr.-Ing. Katrin Rosenthal
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001023147 5101_ $$0I:(DE-588b)2007744-0$$aDeutsche Forschungsgemeinschaft$$bDFG
001023147 680__ $$aFür die Synthese komplexer Moleküle mit pharmazeutischer Relevanz wurden mehrere beeindruckende biokatalytische Mehrstufenreaktionen, so genannte in vitro-Enzymkaskaden, entwickelt. Die Entwicklung und Optimierung von Enzymkaskaden ist jedoch eine Herausforderung, da die Leistung durch destabilisierende oder hemmende Wechselwirkungen zwischen den Kaskadenkomponenten beeinträchtigt werden kann. In dem vorgeschlagenen Projekt wird eine Kaskade für die Synthese pharmazeutisch relevanter Moleküle entwickelt und im Hinblick auf die Produktionsleistung mit Hilfe eines iterativen, datengesteuerten Ansatzes optimiert, der Modellierung und Simulation mit Nasslaborversuchen kombiniert. Als Modellkaskade wurde die Synthese von 2′3′-zyklischem GMP-AMP (2′3′-cGAMP) ausgewählt, einem Second-Messenger-Molekül, das als Adjuvans für Impfstoffe und Krebstherapien vielversprechend ist. Ausgehend von Nukleosiden, die durch Nukleosidkinasen (NKs) und Polyphosphatkinasen (PPKs) phosphoryliert und schließlich durch eine zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) zyklisiert werden, soll eine Kaskade mit sieben Reaktionsschritten entwickelt werden. Die Forschungsziele, auf die sich das Projekt konzentrieren wird, sind i) die Untersuchung des Substratspektrums der Enzyme (NKs, PPKs und cGAS), die dann die Auswahl geeigneter Katalysatoren für die Zielkaskade ermöglicht, ii) die Entwicklung einer Kaskade mit komplexen Kreuzreaktivitäten für die Synthese zyklischer Dinukleotide aus Nukleosiden und iii) die Anwendung von Algorithmen des maschinellen Lernens zur Lösung des Multiparameter-Problems, d. h. der Leistungsverbesserung von enzymkatalysierten Reaktionskaskaden in Abhängigkeit von den ursprünglichen Reaktionsbedingungen. Das Projekt wird ein Anstoß für weitere interdisziplinäre wissenschaftliche und technische Projekte sein. Die entwickelte Methode kann auf andere Reaktionskaskaden oder andere Multiparameter-Optimierungsaufgaben neben Enzymkaskaden übertragen werden. Letztlich wird dies zu einer beschleunigten Entwicklung neuer wertvoller und aktiver Verbindungen führen.
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