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001027958 245__ $$aSynthese und Stabilitätsuntersuchung eines potenziellen kovalenten FAP-Inhibitors
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001027958 520__ $$aZiel/Aim: Das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) ist ein vielversprechendes Target für die Tumordiagnostik und -therapie. Als FAP-spezifische Sonden werden vor allem UAMC-1110-Derivate verwendet, welche sich aufgrund ihrer schnellen Auswaschung aus dem Tumor nur bedingt für die Endoradiotherapie eignen. Ziel dieser Arbeit war es daher, den CN-Rest in der Leitstruktur mit einer SO2F-Gruppe zu ersetzen, um so durch kovalente Bindung mit der Hydroxy-Gruppe des Serinrests im aktiven Zentrum eine erhöhte Tumorretention des FAP-Liganden zu erreichen. Die [F-18]SO2F-markierte Probe sollte eine Detektion der kovalenten Bindungsbildung durch Freisetzung von [F-18]Fluorid im Rahmen der nukleophilen Addition ermöglichen.Methodik/Methods: Der Markierungsvorläufer wurde über neun Stufen hergestellt. Die Radiomarkierung erfolgte durch F-18/F-19-Isotopenaustausch. Dazu wurde [F-18]Fluorid auf einer QMA-Kartusche fixiert und mit BnEt3NCl in MeOH eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Zugabe des Vorläufers in MeCN erfolgte die Radiofluorierung für 5 Minuten unter Argon ohne Rühren bei 0°C. Das Produkt wurde mittels SPE isoliert und in anschließenden Inkubationsversuchen mit verschiedenen Medien hinsichtlich seiner Stabilität untersucht.Ergebnisse/Results: Der Vorläufer wurde mit einer Gesamtausbeute von 11% synthetisiert. Die radiofluorierte Verbindung wurde mit radiochemischen Umsätzen von 50±11% (n=4) hergestellt und nach Isolierung in Aktivitätsausbeuten von 27±1% (n=4) erhalten. Der Radiotracer war in sauren Medien bei pH-Werten von 4–5 auch bei 100 oC stabil, zeigte jedoch in H2O, PBS-Puffer (pH 7,4) und Blutserum eine Defluorierung mit einer Halbwertszeit von 117, 124 bzw. 6 Minuten.Schlussfolgerungen/Conclusions: Ein neuartiger FAP-Inhibitor mit einem SO2F-Warhead wurde erfolgreich synthetisiert und radiofluoriert. Aufgrund der noch nicht ausreichenden Stabilität sind jedoch noch weitere Optimierungen der Leitstruktur erforderlich.
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