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001     1048080
005     20251119202156.0
024 7 _ |a G:(GEPRIS)568973770
|d 568973770
035 _ _ |a G:(GEPRIS)568973770
040 _ _ |a GEPRIS
|c http://gepris.its.kfa-juelich.de
150 _ _ |a Regulierung, Organisation und physiologische Bedeutung der von SPPL3 vermittelten Proteolyse und Sekretion von Golgi-Glykosylierungsenzymen
|y 2025 -
371 _ _ |a Dr. Matthias Voss
450 _ _ |a DFG project G:(GEPRIS)568973770
|w d
|y 2025 -
510 1 _ |a Deutsche Forschungsgemeinschaft
|0 I:(DE-588b)2007744-0
|b DFG
680 _ _ |a Der Golgi-Apparat ist ein zentrales Organell des eukaryoten sekretorischen Wegs. In ihm sorgen fast 200 verschiedene membranverankerte Enzyme für eine korrekte Glykosylierung von sekretierten Proteinen, Membranproteinen und Lipiden. Dabei können Fehler in der Glykosylierung zu schweren Erkrankungen führen. Die Intramembranprotease SPPL3 trennt Golgi-Glykosylierungsenzyme von ihrem Membrananker und ermöglicht so ihre anschließende Sekretion. Entsprechend beeinflusst ein Verlust von SPPL3-Aktivität in vitro verschiedene glykosylierungsabhängige Prozesse, die oft von translationaler Relevanz sind. Es ist aber unklar, durch welche zellulären Mechanismen eine Golgi-Lokalisation von SPPL3 erreicht wird, wie der Zugang von SPPL3 zu Substraten reguliert ist und welche Faktoren bestimmen, ob und in welchem Maße ein Golgi-Membranprotein von SPPL3 geschnitten wird. Tatsächlich kann angesichts der unter Golgi-Enzymen weit verbreiteten SPPL3-vermittelten Proteolyse davon ausgegangen werden, dass SPPL3 zur Golgi-Proteostase sowie zur korrekten Intra-Golgi-Lokalisierung von Glykosylierungsenzymen beiträgt. Gleichzeitig ist bekannt, dass Schnittprodukte von SPPL3 auch in Körperflüssigkeiten wie Blut vorkommen. Sie könnten nach Freisetzung durch SPPL3 im extrazellulären Raum eine bisher nicht bekannte Funktion erfüllen. Ziel des beantragten Projekts ist es einerseits, auf zellulärer Ebene zu untersuchen, wie die Intra-Golgi-Lokalisierung von SPPL3 und der Substratzugang gesteuert werden. Dazu werden Interaktionspartner von SPPL3 mittels kontextspezifischer Biotinylierung für im Gleichgewichtszustand im Golgi-Apparat lokalisiertes und im Trafficking befindliches SPPL3 sowie ausgehend von möglichen Kandidaten identifiziert. Die so identifizierten Interaktionen werden ausführlich funktionell untersucht, um ihre Fähigkeit, die Golgi-Lokalisierung von SPPL3 zu regulieren, und den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus aufzuzeigen. Zudem wird systematisch untersucht, ob es zu Veränderungen der SPPL3-abhängigen Sekretion von Golgi-Enzymen kommt, wenn Golgi-Proteine, die wichtig für die Intra-Golgi-Lokalisierung von Glykosyltransferasen sind, depletiert werden, um zu verstehen wie räumlichen Begegnungen von Protease und Substrat reguliert sind und wie dies zur Feinregulierung der SPPL3-Aktivität ausgenutzt werden könnte. Um Einblicke in die physiologische Funktion von SPPL3-abhängig sekretierten Glykosyltransferasen zu erhalten, werden Mausmodelle etabliert, in denen ein gewebespezifischer Sppl3-Knockout induziert werden kann. In diesen wird dann untersucht, aus welchem Ursprungsgewebe Golgi-Enzyme im Blut stammen und ob diese an einer Veränderung von Zuckerstrukturen im extrazellulären Raum beteiligt sind. Das beantragte Projekt wird Einblicke in die Organisation und die physiologische Bedeutung der Sekretion von Golgi-Enzymen liefern und helfen, zu verstehen wie eine veränderte SPPL3-Expression glykosylierungsabhängige physiologische Prozesse beeinflusst.
909 C O |o oai:juser.fz-juelich.de:1048080
|p authority:GRANT
|p authority
980 _ _ |a G
980 _ _ |a AUTHORITY

LibraryCollectionCLSMajorCLSMinorLanguageAuthor
Marc 21