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001     1054323
005     20260215204530.0
024 7 _ |a G:(GEPRIS)577589279
|d 577589279
035 _ _ |a G:(GEPRIS)577589279
040 _ _ |a GEPRIS
|c http://gepris.its.kfa-juelich.de
150 _ _ |a Proteinhomöostase am Golgi-Apparat: Ubiquitinierung und p97-abhängige Degradation
|y 2026 -
371 _ _ |a Professorin Doris Hellerschmied, Ph.D.
450 _ _ |a DFG project G:(GEPRIS)577589279
|w d
|y 2026 -
510 1 _ |a Deutsche Forschungsgemeinschaft
|0 I:(DE-588b)2007744-0
|b DFG
680 _ _ |a Der Golgi-Apparat (Golgi) in Säugetierzellen ist das wichtigste Zentrum für die Modifikation und Sortierung von sekretorischen und Transmembranproteinen, und ein wichtiger Knotenpunkt für zelluläre Signalwege. Golgi-Fragmentierung und eine gestörte Golgi-Proteinhomöostase gelten als Kennzeichen von neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs. In Krebszellen kann die Fragmentierung des Golgi die Proteinglykosylierung und den Proteintransport beeinträchtigen. Dies führt zu einer Veränderung des Proteoms der extrazellulären Matrix, was wiederum das Wachstum und die Metastasierung von Krebszellen fördert. Eine wesentliche Limitierung bei der systematischen Erforschung des therapeutischen Potenzials der Golgi-Proteinhomöostase ist der Mangel an molekularen Targets. Die Proteinhomöostase-Maschinerie, die am Golgi arbeitet, und die damit zusammenhängenden Signalwege sind nach wie vor unzureichend bekannt. In diesem Projekt wollen wir die molekularen Signalwege der Golgi-Proteinhomöostase entschlüsseln. Ausgangspunkt dafür ist ein CRISPR/Cas9-Knock-out-Screen, in dem der proteasomale Proteinabbau vom Golgi-Apparat als Indikator diente. Die posttranslationale Modifikation von Proteinen mit Ubiquitin hat sich kürzlich als ein wichtiger Regulator der Golgi-Proteinhomöostase herausgestellt. Wir wollen daher verstehen wie die RING-Ubiquitinligasen RNF150 und RNF182 am Golgi agieren. Wir werden ihr Proteinnetzwerk und ihr Substratspektrum in Pull-down- und Proximity-Labelling-Studen definieren. Kombiniert mit der Analyse von Golgi-Phänotypen, die auf einen RNF150- oder RNF182-Funktionsverlust zurückzuführen sind, werden wir Ubiquitin-basierte Signalwege identifizieren, die zur Golgi-Proteinhomöostase beitragen. Auf das Ubiquitin-Signal folgend, erleichtert das Entfaltungsenzym p97 den Abbau von fehlgefalteten Golgi-Proteinen und unterstützt die regulatorische Proteolyse. Wir haben in unserem Screen zwei p97 Ko-faktoren identifiziert – das Deubiquitinierungsenzym VCPIP1 und UBXD1. Es wird angenommen, dass VCPIP1 eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Golgi-Integrität spielt, seine molekulare Rolle ist jedoch nicht geklärt. Wir haben auch eine Interaktion zwischen einem Golgi-Modellsubstrat und FAF2, einem membranassoziierten p97 Ko-faktor, der an Ubiquitin bindet, identifiziert. Wir werden eine direkte Beteiligung von FAF2, VCPIP1 und UBXD1 am p97-vermittelten Proteinabbau am Golgi untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Golgi-Integrität, die Proteintransportkapazität und die zelluläre Reaktion auf Golgi-Stress, ausgelöst durch niedermolekulare Substanzen, in VCPIP1- und UBXD1-Knock-out-Zelllinien untersuchen, um ihre Auswirkungen auf die Golgi-Proteinhomöostase zu spezifizieren. Das erwartete Ergebnis dieses Projekts soll zeigen, wie die Ubiquitinierung von Substraten durch RNF150 und RNF182 und das Prozessieren von Subtraten durch FAF2, VCPIP1 und UBXD1, gemeinsam mit p97, die Golgi-Proteinhomöostase reguliert.
909 C O |o oai:juser.fz-juelich.de:1054323
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980 _ _ |a G
980 _ _ |a AUTHORITY

LibraryCollectionCLSMajorCLSMinorLanguageAuthor
Marc 21