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000811335 245__ $$aToxizitätsprüfungen in Zellkulturen für eine Vorhersage der akuten Toxizität (LD50) zur Einsparung von Tierversuchen
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000811335 520__ $$aDie Bemühungen, für toxikologische und pharmakologische Untersuchungen lebender tierischer und menschlicher Zellen außerhalb des Organismus die Vorteile der Zell- und Gewebezüchtung zu nutzen, sind so alt wie dieses Fachgebiet selbst. Im Jahre 1956 entdeckte Harry Eagle (Eagle-Medium)die gleichgerichtete toxische Wirkung von Xenobiotika in der Zellkultur und im Tierexperiment. Er fand eine signifikante positive Korrelation zwischen der Zytotoxizität (IC50) und der akuten Toxizität (LD50i.p. bei der Maus) fur potentielle Kanzerostatika. Seit dieser Zeit ist eine groBe Zahl von Arbeiten bekannt geworden, die den gleichen Effelctbeschreiben:Die Zytotoxizitatsstarke in der ZeIlkulturkorreliert positiv mit der Toxizitatsstarke im Tierversuch.Es ist nicht eine Arbeit bekannt geworden, die eine negative Korrelation fiir diese Beziehungbeschreibt. Dariiberhinaus wurde 1985 die Vermutung geaulsert (164), daB auf der Grundlage dieserpositiven Korrelation mit Hilfe der Zellkultur eine Vorhersage der Starke einer toxischen Wirkung eines Wirkstoffes oder einer Wirkstoftklasse im Tierversuchgrundsatzlichmoglich ist. Zur Abklärung dieser Problematik wurde erstmalig das einfache lineare Regressionsmodell für diese Beziehung IC50 - LD50 angewandt (164), mit folgendem Ergebnis: Zwischen der Stärke der Zytotoxizität, die Xenobiotika in der Mammalier-Zellkultur entwickeln, und der akuten Toxizität im Tierexperiment läßt sich bei Beachtung bestimmter Voraussetzungen eine signifikante positive lineare Beziehungnachweisen (164, 167). Diese Tatsache kann genutzt werden, um von der Zytotoxizitätsstärke einer Substanz in vitro auf ihre Toxizitätsstärke im Tierexperiment zu schließen. Ein solches Alternativverfahren eröffnet neue Möglichkeiten zur Reduzierung von Tierversuchen zur Bestimmung der LD50 oder einer approximativen LD50 im Tierexperiment durch Vorhersage der Toxizität in vivo auf der Basis von Zytotoxizitätsdaten. Das ist möglich, wenn bei einem Zelltyp von einer Anzahl Xenobiotika die Inhibitionskonzentration bestimmt wird, die eine Zelleistung oder ein Zellmerkmal in vitro im Vergleich zur Kontrolleum 50% zu andem vermag (IC50). In diesem FaIle wird also die Zytotoxizität einer Substanz an einem Zelltyp und mit einem zytotoxischen Endpunkt bestimmt. Mit biostatistischen Methoden werden diese IC50-Werte mit den entsprechenden bekannten LD50-Werten in Korrelation gesetzt. Nach Anwendung des einfachen linearen Regressionsmodells für die Wertepaare IC50 - LD50 auf molarer Basis konnte erstmals gezeigt werden, daß unabhängig der von Labor zu Labor unterschiedlichen Versuchsprotokolle, Zelltypen und zytotoxischen Endpunkte und unter Zugrundelegung der LD50-Werte aus dem NIOSH-Register(165,166) sich die Werte der Parameter der linearen Regression für die Wertepaare IC50 - LD50 aus jeweils einer Literaturarbeit in gewissen Grenzen gut miteinander vergleichen lassen (167). Dieser Trend ist auch nach einer Berechnung der Werte aus fünf Literaturarbeiten (12, 20, 24, 34, 85) in Tabelle 1 ersichtlich. Damit konnte ein erster Beweis für eine gewisse Allgemeingültigkeit eines Zusammenhanges zwischen der IC50 und der LD50 erbracht werden (167). Dieser Befund bildete die Grundlage für die Konzeption eines Registers der Zytotoxizität für Moglichkeiten zur Abschätzung der akuten Toxizität (LD50) im Tierexperiment aus der Zytotoxizität (IC50) in der Zellkultur.
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