Kovalent-bindende GPCR-Liganden: Synthese und biologische Untersuchungen
Coordinator
Professor Dr. Peter Gmeiner
Grant period
2011 - 2021
Funding body
Deutsche Forschungsgemeinschaft
DFG
Identifier
G:(GEPRIS)207678601
Note: G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) gehören zu den wichtigsten Angriffspunkten für Arzneistoffe. So lösen mehr als 30 % der zugelassenen Medikamente ihre Wirkung über eine Bindung an GPCRs aus. Hochaufgelöste Röntgenkristallstrukturen von GPCR-Ligand Komplexen tragen wesentlich zum Verständnis ihrer Funktion bei und ermöglichen ein strukturbasiertes Design neuartiger Arzneistoffe, die sich nicht an bekannten Leitstrukturen sondern an der Bindungstasche des Rezeptors orientieren. Durch die Entwicklung kovalent bindender Rezeptorliganden konnten wir wichtige Beiträge zu bisherigen GPCR-Kristallstrukturen leisten. Wir wollen nun in Fortsetzung unserer Kooperation mit Prof. Brian Kobilka (Stanford University) neuartige kovalente Liganden entwickeln und einsetzen, um hochaktuelle Fragestellungen wie die molekularen Determinanten von Subtypselektivität, die Aktivierung Gq gekoppelter Rezeptoren, das Prinzip der funktionellen Selektivität, Rezeptordimerisierung sowie partialagonistische Effekte zu adressieren und für die moderne Wirkstoffforschung zu nutzen. Weiterhin wollen wir kovalente Liganden entwickeln, die sich eignen, im Rahmen Nanoswitch-basierter Assays über Screening-Verfahren neuartige Liganden zu entdecken (Kooperation mit Prof. Wesley Wong, Harvard University).
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