Conference Presentation (After Call)

FZJ-2024-04018

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png F-18-ALX5406: Eine hirngängige Prodrug zur PET-Bildgebung des Glycintransporters Typ 1

Hoffmann, C. (Corresponding author)FZJ* ; Evcüman, S. ; Neumaier, F.FZJ* ; Zlatopolskiy, B.FZJ* ; Humpert, S.FZJ* ; Bier, D.FZJ* ; Holschbach, M.FZJ* ; Schulze, A.FZJ* ; Endepols, H.FZJ* ; Neumaier, B.FZJ*

2022

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Please use a persistent id in citations: doi:10.1055/s-0042-1745960

Abstract: Ziel/Aim ALX5407 ist ein selektiver Inhibitor des Glycintransporters Typ 1(GlyT1) mit potenziell antipsychotischer Wirkung. Während sein klinischerNutzen durch dosisabhängige Nebenwirkungen eingeschränkt ist, stellen radiomarkierteAnaloga vielversprechende Kandidaten für die Darstellung desGlyT1 mittels PET dar. Ziel dieser Arbeit war, F-18-ALX5407 (F-18-1) sowie denentsprechenden Methylester F-18-ALX5406 (F-18-2) mittels Alkohol-verstärkter,Cu-vermittelter Radiofluorierung darzustellen und biologisch zu evaluieren.Methodik/Methods F-18 wurde auf einem Anionenaustauscher (Waters QMAcarb) fixiert, mit trockenem MeOH getrocknet und mit Et4NHCO3 in nBuOHdirekt zum Boronsäurepinakolester-Vorläufer und Cu-Katalysator in DMA eluiert.Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min bei 110 °C erhitzt und F-18-2mittels HPLC isoliert. F-18-1 wurde durch Hydrolyse von F-18-2 mit 6 m NaOHfür 10 min bei 110 °C erhalten und mittels HPLC isoliert. Beide Tracer wurdendarauf in in vitro Autoradiographie-Studien mit Rattenhirnschnitten und μPETUntersuchungenin gesunden Ratten evaluiert.Ergebnisse/Results F-18-1 und F-18-2 wurden in radiochemischen Ausbeutenvon 55 ± 7 % (n = 8) und 62 ± 5 % (n = 4) sowie einer radiochemischen Reinheitvon > 98 % erhalten. F-18-1 zeigte in Hirnschnitten eine Anreicherung, die demfür GlyT1 erwarteten Verteilungsmuster entsprach. Dagegen wurde in vivokeine Hirnaufnahme beobachtet. Im Kontrast dazu war die autoradiographischeAkkumulation von F-18-2 in Hirnschnitten homogen und nicht selektiv, währendes in vivo zu einer raschen Hirnaufnahme und anschließenden Akkumulationgemäß dem GlyT1-Verteilungsmuster kam. Ex vivo Radiometabolitenanalysenergaben, dass F-18-2 als Prodrug fungiert, das nach Hirnaufnahmeschnell und nahezu vollständig zu F-18-1 demethyliert wird.Schlussfolgerungen/Conclusions Während die geringe Hirnaufnahme vonF-18-1 eine direkte Anwendung für in vivo Studien ausschließt, steht mit F-18-2 nun eine vielversprechende und leicht zugängliche Prodrug für die GlyT1-spezifische präklinische PET-Bildgebung zur Verfügung.

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Contributing Institute(s):

1. Nuklearchemie (INM-5)

Research Program(s):

1. 5253 - Neuroimaging (POF4-525) (POF4-525)

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