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| Book/Dissertation / PhD Thesis | FZJ-2025-03969 |
2025
Forschungszentrum Jülich GmbH Zentralbibliothek, Verlag
Jülich
ISBN: 978-3-95806-850-6
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Abstract: Halogene finden sich in rund 8000 Naturstoffen und sind in 40 % der Synthesen von Arzneimitteln oder deren Endprodukten vorhanden. Als Bestandteil von Wirkstoffen inhibieren sie beispielsweise durch ihre Größe oder Wechselwirkungen Enzymzentren oder blockieren die Abbaupositionen des Wirkstoffs bei der Leberoxidation. Im Vergleich zur chemischen Halogenierung bietet der enzymatische Halogeneinbau einige Vorteile. So kann einerseits durch die Verwendung von handelsüblichem Kochsalz als Quelle für Chlorid-Ionen der energieintensive Chloralkali-Prozess umgangen werden. Andererseits ermöglicht die Biokatalyse bei der Umsetzung von Aromaten, die häufig mehrere konkurrierende Reaktionspositionen aufweisen, eine gezielte, regioselektive Halogenierung und reduziert somit die Anzahl von Nebenprodukten.Diese Arbeit legt den Fokus vorrangig auf die Gruppe der Flavin-abhängigen Halogenasen (Fl-Hal) für die Chlorierung von Pyrrol-Strukturen. Dafür wurden Flavinreduktasen zur Bereitstellung von FADH2 sowie ein Cofaktor-Recycling-System basierend auf der Glucose-Dehydrogenase (GDH) eingesetzt. Schwerpunkt der Untersuchungen ist die Charakterisierung der Halogenase PrnC aus der Pyrrolnitrin-Biosynthese. Außerdem wurden das gesamte Biosynthese-Cluster von Pyrrolnitrin im heterologen Stamm Pseudomonas putida KT2440 sowie die Pyrrol-Halogenase PltA aus der Pyoluteorin-Biosynthese untersucht, beide mit dem Ziel der Derivatisierung von Prodigininen. Weiterhin wurden putative Halogenasen aus Pseudoalteromonas sp. NC201 und Pseudoalteromonas gelatinilytica NH153 anhand von BLAST-Daten identifiziert und ausgewählt. Auf Grundlage der Ergebnisse zu PrnC und der putativen Halogenase NH153 wurde das chimäre Enzym NHprnC als Strategie zur Enzymoptimierung konzipiert. Ergänzend wurden die in der Literatur beschriebenen Halogenasen PrnA für Tryptophan und RadH für Phenol-Strukturen bereitgestellt, um das Enzymportfolio zu erweitern und alle drei Substratgruppen Pyrrole, Indoleund Phenole vollständig abzudecken.
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